基因沉默的关键一步

基因沉默是控制细胞活性的主要方式。现在，Scripps研究所的科学家们揭示了基因沉默中的关键一步，使人们可以根据需要对这一机制进行增强或抑制。该研究作为封面文章发表在本期的Molecular Cell杂志上。“控制天然的基因沉默过程，将为人们提供治疗人类疾病的全新途径，”TSRI的助理教授Ian J. MacRae说。这项研究将帮助人们开发新型药物，以治疗病毒感染、癌症和其他疾病。
基因沉默子Argonaute 2能够结合并摧毁特定基因的RNA转录本，使其无法翻译为蛋白。包括Argonaute 2在内的Argonaute蛋白，调控着人类和其他哺乳动物中约三分之一的基因，是细胞日常活性zui重要的调节子之一。此外，Argonaute的基因沉默功能，还能帮助细胞应对入侵病毒或致癌突变。Argonaute蛋白会利用“向导RNA”（miRNA）来寻找和摧毁目标RNA。这种miRNA的序列与目标RNA基本互补，能够与之紧密结合。但人们并不了解Argonaute蛋白与miRNA的合作机制，也很难将Argonaute蛋白与miRNA分离开。“要解析它们的作用机制，我们就得让Argonaute卸载miRNA，”文章的*作者Nabanita De说。
研究人员发现，miRNA与Argonaute 2结合后相当稳定，可以维持相当长的时间。而正常情况下，单独的miRNA几分钟就被降解了。此前有研究显示，一些病毒能够合成诱饵RNA，破坏miRNA-Argonaute的配对，使相应的miRNA作废。这些诱饵RNA几乎与miRNA*互补，尤其是在miRNA的3'端。也正因如此，与miRNA本应靶标的天然转录本相比，诱饵RNA能够更好的配对miRNA。
研究显示，诱饵RNA能够大大加速miRNA从Argonaute上卸载，有效抑制miRNA的基因沉默活性。与之相反的是，若miRNA与目标RNA之间存在3'端错配，会延迟miRNA的解离，增强基因沉默的活性。研究人员还发现，miRNA 5'端错配的效果正好与3'端相反，会促进miRNA的解离。MacRae实验室去年曾发表研究，揭示了Argonaute 2-miRNA复合体的高分辨率晶体结构。现在，他们希望解析该复合体与目标RNA相互作用时的结构。“这能帮助我们更好的利用复合体的作用机制，”MacRae说。
科学家们已经在开发类似上述miRNA的药物，这些药物能作为Argonaute蛋白的向导RNA，对目标基因进行沉默。此外，制药企业也在开发药物，直接结合miRNA并抑制其活性。这项研究可以帮助人们开发更有效的miRNA抑制剂/增强剂，来根据需要调节基因沉默的活性。