华裔牛人Science解析经典信号

生物通报道：来自哈佛大学医学院，波士顿儿童医院，上海交通大学的研究人员围绕经典信号通路Wnt信号展开了研究，发现了参与信号调控的支架蛋白Axin的分子机理，从中揭示了Wnt信号通路中支架蛋白调控和形态发生信号的作用机制，相关成果公布在4月12日Science杂志在线版上。
文章的通讯作者是华裔科学家贺熹（Xi He）教授，贺教授早年毕业于华中科技大学，曾师从诺贝尔奖得主Harold Varmus教授（Wnt蛋白的发现者之一），他早在博士后工作期间，就已在*学术期刊上发表多篇文章，并初步奠定了在Wnt信号传导途径研究领域中的地位。他也是为数不多的在*三大*科学杂志Nature，Science，Cell上均发表过论文的华人科学家之一，是清华大学基因组研究所创立学者之一。此外参与这一研究的还包括上海交通大学张爱丽副教授。Wnt蛋白是由美国国家癌症研究所现任主任Harold Varmus和现在斯坦福大学的HHMI研究员Roel Nusse于30年前发现。他们观察到一个Wnt蛋白的编码基因Wnt1在来自小鼠的乳腺癌细胞中非常活跃。
在过去的数十年里，研究人员证实Wnt信号通路广泛存在于无脊椎动物和脊椎动物中，是一类在物种进化过程中高度保守的信号通路。Wnt信号在动物胚胎的早期发育、器官形成、组织再生和其它生理过程中，具有至关重要的作用。如果这条信号通路中的关键蛋白发生突变，导致信号异常活化，还有可能诱导癌症发生。因此成为了细胞生物学领域的一个研究热点。贺教授去年曾在Cell杂志上发表文章，发现了一个调控头部形成的Wnt特异性蛋白酶，而在这篇文章中，这一研究团队则进一步指出支架蛋白Axin的磷酸化能用于调控Wnt介导的信号通路。
研究发现，Wnt信号途径能引起胞内β-连锁蛋白（β-catenin）积累，而游离的β-catenin可进入细胞核，调节基因表达。近期有研究表明Wnt分子介导的信号通路通过LRP6受体信号蛋白复合物对β-catenin降解复合物的拮抗作用稳定β-catenin。支架蛋白Axin和相关的糖原合成激酶GSK3在两个复合物中均起着核心作用，但信号在两个复合物间的传递机制仍然存在争议。为了解答这一问题，研究人员通过包括活细胞内荧光寿命成像等技术在内的方法，发现Axin的支架功能受到磷酸化的调控，也就是说，Axin在被GSK3磷酸化后，被激活，保持打开的状态，从而与β-catenin相互作用，等待LRP6的参与。
当Wnt信号出现后，就能与LRP6结合，形成LRP6-Axin信号复合物，促进磷酸酶-1作用的Axin脱磷酸化，失活，这样脱磷酸化的Axin将减弱其与β-catenin和LRP6的相互作用，从而抑制β-catenin的磷酸化，使得激活的LRP6重复以上步骤，失活更多的Axin。这一研究成果揭示了支架蛋白调控和形态发生信号的作用机制，在这项研究中，上海交大的张爱丽副教授主要贡献在于利用FRET和荧光寿命成像方法，对活细胞中Axin支架蛋白在Wnt信号通道激活后的结构变化进行了研究。研究结果揭示Wnt通道激活后，Axin两端的相互作用能量增强，两端距离缩小。这一结果证实了Axin结构与其在Wnt 通道的作用能力直接相关，Wnt激活导致Axin结构变化。
Wnt信号传递对于哺乳动物的脑发育及功能起着重要作用。Wnt 基因不仅控制胚胎发育期脑patterning和神经前体细胞的增殖与分化，而且还调控轴突导向与突触形成。Wnt基因还控制着成年人神经干细胞的增殖。因此对Wnt的研究具有非常重要的理论与实际意义。（生物通：万纹）